هل يجدي NAD+ نفعاً حقاً؟ لماذا يمكن أن يكون هذا الإنزيم مفتاحًا لمكافحة الشيخوخة

ما هي NAD+؟

تم العثور على نيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد (NAD+) في جميع الخلايا الحية. نيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد (NAD+) هو الشكل النشط لفيتامين B3. على الرغم من أن الأشكال الشائعة من فيتامين B3 مثل النياسين والنياسيناميد كانت موجودة كمكملات غذائية منذ عقود، فإن الأشكال الأحدث والأكثر تخصصًا مثل أحادي نيوكليوتيد النيكوتيناميد (NMN) ونيكوتيناميد ريبوسيد (NR) تكتسب الكثير من الأدلة العلمية في محاربة بعض الجوانب الرئيسية لشيخوخة الخلايا.^1-4

يشارك NAD+ في العديد من العمليات الخلوية بما في ذلك إنتاج الطاقة والإصلاح الخلوي وتحسين الوظيفة الخلوية الشاملة. نظرًا لأن مستويات NAD+ تنخفض مع تقدم العمر حتى مع تناول كمية كافية من النياسين أو النياسيناميد، فإن استعادة مستويات NAD+ المستنفدة تظهر كجزء من مكافحة الشيخوخة وكذلك استراتيجية تعزيز الصحة الخلوية.^1،2

‌‌‌‌ ما هي وظيفة NAD+؟

NAD+ هو أحد أهم الجزيئات في جسم الإنسان ويشار إليه باسم "الناقل العام للإلكترون" في الجسم. يشار إلى الماء باسم "المذيب الشامل". كلاهما مهم بنفس القدر لصحتنا.

لفهم NAD+، من المهم أولاً فهم الهيدروجين. تتكون ذرة الهيدروجين من بروتون موجب الشحنة وإلكترون سالب الشحنة. إذا فقدت ذرة الهيدروجين إلكترونها، فإنها تصبح موجبة الشحنة. وإذا اكتسب إلكترونًا إضافيًا، فإنه يصبح سالبًا. لا توجد شحنة للهيدروجين عندما يقترن بروتون واحد بإلكترون واحد.

يمثل (+) في NAD+ جزيء NAD مشحونًا بشكل إيجابي لأنه يحتوي على بروتون هيدروجين موجب الشحنة بدون إلكترون. في بعض التفاعلات الكيميائية، يمكن أن يقبل NAD+ هيدروجين سالب الشحنة يحتوي على إلكترونين لتكوين NADH. تمامًا مثل العملة ذات وجهين، يُعرف NAD+ و NADH باسم "زوج الأكسدة والاختزال"، وهو مصطلح يستخدم لوصف شكلين من نفس الجزيء إما أن يكتسب أو يفقد الإلكترونات. تتضمن تفاعلات الأكسدة والاختزال اكتساب أو فقد الإلكترونات. في رد فعل NAD+ هذا على NADH، كان الاكتساب الصافي عبارة عن إلكترون سالب الشحنة لتحييد الشحنة الموجبة لـ NAD+. نظرًا لأن NADH ليس به شحنة، فإنه لا يحتوي على علامة +. إنه غير مشحون ولكنه لا يزال مهمًا.

NAD+ أمر بالغ الأهمية لإنتاج الطاقة

كل من NAD+ و NADH مهمان لخلتنا لتعمل بشكل صحيح. هم مطلوبون لإنتاج الطاقة. كما أنهم مطالبون بتحويل الجزيئات إلى أشكالها النشطة. على سبيل المثال، يعد الإنزيم المساعد Q10 أحد أهم مضادات الأكسدة الخلوية وهو أيضًا هام في إنتاج الطاقة الخلوية داخل الميتوكوندريا. بعد أن يقوم CoQ10 بعمله، يتم تغييره من شكله النشط (ubiquinol) إلى شكله غير النشط (ubiquinone). لتجديد CoQ10 إلى شكله النشط، يعطي NADH هيدروجينًا واحدًا وإلكترونًا واحدًا ubiquinone لتكوين ubiquinol. يلتقط جزيء الأكسجين الإلكترون الإضافي ثم يتم تحويل NADH مرة أخرى إلى NAD+.

تختلف ردود الفعل التي يشارك فيها NAD+ عن NADH. تحتاج الخلية لكليهما لأن NADH لا يمكنه فعل ما يمكن لـ NAD+ القيام به والعكس صحيح. تحتاج الخلايا إلى كل من NAD+ و NADH لإنتاج الطاقة الخلوية وكذلك بناء أو إصلاح الجزيئات بما في ذلك الحمض النووي وأغشية الخلايا والبروتينات والهرمونات.

الفرق بين NAD+ و NADH

يعمل NAD+ و NADH على جزيئات مختلفة. NAD+ مهم بشكل خاص في تمكين عدد من المركبات المتخصصة التي تنظم الوظيفة الخلوية للقيام بعملها. على سبيل المثال، يمثل NAD+ أمر بالغ الأهمية لعمل السرتوينات بشكل صحيح. بدون NAD+، لا يتم تنشيط هذه البروتينات الخلوية لمحاربة الشيخوخة الخلوية وتنظيم الالتهابات. كما تعزز السرتوينات المنشطة من NAD+ عملية التمثيل الغذائي المناسبة بما في ذلك التحكم في نسبة السكر في الدم ووزن الجسم.⁵

تأثير آخر كبير لمكافحة الشيخوخة لـ NAD+ هو أنه يبطئ الساعة الجينية التي تدق بعيدًا داخل كل خلية. تحدد هذه الساعة وقت ظهور الشيخوخة وتتضمن طول التيلوميرات كإشارة. التيلوميرات هي الأجزاء النهائية للحمض النووي (مادتنا الوراثية). كلما كان التيلومير أقصر، زاد تأثيره على التعبير الجيني. والنتيجة هي شيخوخة الخلايا. NAD+ هو أحد المركبات الرئيسية التي تحارب تقصير التيلومير.^1،2،5

‌‌‌‌ عواقب الشيخوخة وانخفاض مستويات NAD+

NAD+ هو جزيء خلوي مهم جدًا. أحد الأسباب التي تجعل الخلايا تبدأ في فقدان الأداء السليم مع تقدم العمر هو أن مستويات NAD+ تميل إلى الانخفاض مع تقدمنا في السن. نتيجة لذلك، قد تؤدي المستويات المنخفضة من NAD+ إلى: ^1،2،5

• انخفاض في التمثيل الغذائي، مما يؤدي إلى زيادة الوزن وضعف التحكم في نسبة السكر في الدم
• الإرهاق
• انخفاض صحة الأوعية الدموية
• فقدان العضلات المرتبط بالعمر (ساركوبينيا)
• فقدان الذاكرة المرتبط بالشيخوخة والتدهور العقلي
• فقدان البصر والسمع المرتبط بالشيخوخة

‌‌‌‌ منع الانخفاض المرتبط بالعمر لـ NAD+

السبب الرئيسي وراء انخفاض مستويات NAD+ مع تقدم العمر هو الالتهاب المزمن. تم استخدام مصطلح الالتهاب للدلالة على التأثير الضار للالتهاب المزمن منخفض الدرجة على تسريع الشيخوخة. 

أحد عواقب الالتهاب هو انخفاض NAD+. يسبب الالتهاب زيادة في إنزيم خلوي يسمى CD38. هذا الإنزيم يحلل NAD+، وفي الواقع، سلائفه أيضًا .^6،7  لحسن الحظ، نبات البوليفينول مثل ريسفيراترول، و كيرسيتين، ولوتولين، وربما غيرها يمكن أن تقلل من نشاط CD38. ^8،9

هناك عامل آخر مهم في الحفاظ على مستويات NAD+ وهو استعادة NAD+ من NADH عندما يقبل إلكترونًا. إنزيم محدد يعرف باسم NQO1 قادر على استعادة NAD+. تتضح أهمية هذا التحويل حيث تمت الإشارة إلى الجين NQO1 باسم "جين طول العمر".

يرتبط القليل جدًا من NQO1 بضعف إزالة السموم، وانخفاض مستويات الطاقة، وتغيير الوظيفة الخلوية. يعمل NQO1 مع NADH،حيث يقوم بتحويل CoQ10 من شكله غير النشط (ubiquinone) إلى شكله النشط (ubiquinol) وفي هذه العملية ينتج أيضًا NAD+. NQO1 مهم أيضًا في تنشيط فيتامين K للسماح له بالعمل في تخثر الدم وصحة العظام والوظائف الأخرى.

أحد الأهداف المهمة لمكافحة الشيخوخة هو زيادة التعبير عن هذا الجين NQO1. يمكن تحقيق هذا الهدف عن طريق تحفيز بروتين يُعرف باسم Nrf2 وتقليله بواسطة بروتينات BET معروفة أخرى. مرة أخرى، يتم تحقيق هذا الهدف عن طريق البوليفينول، وخاصة ريسفيراترول. ونظرًا لأن ريسفيراترول يمكن أن يزيد نشاط NQO1 بشكل مباشر بالإضافة إلى زيادة Nrf2 وتقليل بروتينات BET جنبًا إلى جنب مع CD38 والالتهابات، فهناك سبب كبير لاستخدام ريسفيراترول جنبًا إلى جنب مع سلائف NAD+ لتعزيز مستويات NAD+.^5،10،11

بالإضافة إلى ذلك، يمارس ريسفيراترول إجراءاته المباشرة بالإضافة إلى تعزيز التأثيرات المضادة للشيخوخة للسرتوينات. تشير الدراسات السريرية إلى أن ريسفيراترول قد يساعد في مكافحة الالتهابات وتعزيز الوظيفة العقلية. ^12،13 الجرعة المعتادة من ريسفيراترول هي 500 إلى 1،000 مجم يوميًا.

‌‌‌‌ تعزيز مستويات NAD+ مع NMN و NR

نظرًا لأهمية NAD+ للوظيفة الخلوية المناسبة ومحاربة عملية الشيخوخة، فإن استراتيجيات تعزيز NAD+ عن طريق المكملات الغذائية مع أحادي نيوكليوتيد النيكوتيناميد (NMN)، ونيكوتيناميد ريبوسيد (NR) تكتسب شعبية.

لقد ثبت أن هذين الشكلين المحسنين من فيتامين B3 يعززان بشكل فعال مستويات NAD+ ويحافظان على تلك المستويات مع الاستخدام المستمر. في الواقع، يشار إلى NR و NMN باسم معززات NAD+ في الأدبيات الطبية لأنها تزيد من مستويات NAD+ بشكل فعال.

تُشير العديد من الدراسات قبل السريرية إلى أن NR و NMN يمكنهما تحسين السمات المميزة الكلاسيكية المختلفة لشيخوخة الخلايا . ^3،4 أدى البحث العلمي المتزايد، حاليًا أكثر من 100 دراسة، إلى حماس كبير للتأثيرات المحتملة لمكافحة الشيخوخة من NMN و NR. هذه في طور التحقق منها في التجارب السريرية البشرية. حاليًا، هناك أكثر من 40 تجربة إكلينيكية بشرية قيد المعالجة إما باستخدام NMN أو NR لتقييم العديد من الفوائد الصحية بما في ذلك تحسين وظيفة الدماغ ونظام القلب والأوعية الدموية والتمثيل الغذائي. لذلك، سيكون هناك الكثير من البيانات قريبًا. ما هي البيانات الموجودة بالفعل هو أمر مشجع للغاية.

ما الذي يجب استخدامه؟ NMN أم NR؟

استخدمت معظم البيانات السريرية البشرية الحالية نيكوتيناميد ريبوسيد (NR)، مع التركيز على آثاره على الوظيفة الإدراكية، والمزاج، والتمثيل الغذائي، والإجهاد التأكسدي، وصحة الأوعية الدموية، وصحة الكبد، والتحكم في نسبة السكر في الدم. أظهر ما مجموعه تسع تجارب سريرية بشرية باستخدام NR أنها ترفع مستويات NAD+، ولكن النتائج الإجمالية في تحسين التحديات الصحية المختلفة لم تسفر عن نتائج متسقة.³

النتائج الأكثر اتساقًا مع NR هي تحسين وظائف المخ وتعزيز صحة الأوعية الدموية. يشعر العديد من الخبراء، وعلى الأخص الدكتور ديفيد سينكلير من جامعة هارفارد، أن النيكوتيناميد أحادي النوكليوتيد (NMN) هو أفضل معزز لـ NAD+ ويأخذ شخصياً 1000 مجم يوميًا (بالإضافة إلى 1000 مجم من ريسفيراترول). هناك الكثير من الأسباب للاعتقاد بأن NMN ستظهر نتائج سريرية أفضل من NR.¹⁴

في حين أن كل من NR و NMN يرفعان NAD+، فهناك بعض المزايا المقترحة لـ NMN.^14-16 ؛ نظرًا لأن NMN أقرب خطوة إلى تصنيع NAD+ وتم تحديد ناقل معين يغذي NMN مباشرة في الخلايا، فقد يتم استخدامه بشكل أفضل من NR. في المقابل، على الرغم من أن بعض NR عن طريق الفم يتم توصيله إلى الأنسجة دون تغيير، يبدو الآن أن الكثير من NR الذي يتم تناوله يتم تقسيمه إلى النياسيناميد العادي. قد تكون هذه مشكلة لأنها تؤدي إلى بعض آليات التغذية الراجعة التي تضعف NAD+ ويعتبر النياسيناميد مثبطًا قويًا لنشاط السرتوين.^17،18

قد يكون هذا التحويل للكثير من NR الذي يتم تناوله عن طريق الفم إلى النياسيناميد سببًا آخر لشرح سبب إظهار البحث في الحيوانات أن NMN ينتج نطاقًا أقوى وأوسع من التأثيرات المفيدة من NR. على سبيل المثال، في دراسة أجريت على الفئران، أظهر NMN نطاقًا واسعًا من التحسينات في التدهور الفسيولوجي المرتبط بالعمر. تم إعطاء الفئران NMN لأكثر من عام وتم العثور على تحسينات في أداء الميتوكوندريا والتمثيل الغذائي، وحساسية الأنسولين واستقلاب الدهون، وكثافة العظام، والرؤية، ووظيفة المناعة. ¹⁹ الفئران التي أعطيت NMN زادت لديها أيضًا في القدرة على التحمل والقدرة البدنية بنسبة تصل إلى 80 ٪. لم تنتج NR هذه التأثيرات.

في نماذج الفئران لشيخوخة الدماغ، ثبت أن كل من NMN و NR يقللان من تراكم بيتا أميلويد، وهو مركب رئيسي يؤدي إلى ضعف وظائف المخ. ^20،21 NR لها ميزة واضحة هنا حيث ثبت أيضًا أنها تحسن الإدراك.²¹

جنبا إلى جنب مع الدكتور ديفيد سنكلير من جامعة هارفارد، باحث آخر رائد في NMN هو الدكتور شين إيشيرو إيماي في كلية الطب بجامعة واشنطن في سانت لويس بولاية ميزوري. أشارت أبحاثه على الفئران إلى أن NMN تنتج تأثيرات محددة في إبطاء علامات الشيخوخة بالإضافة إلى تعزيز الطاقة والتمثيل الغذائي. وفقًا للدكتور إيماي، إذا ترجمت هذه النتائج في الفئران إلى البشر، فإنها تشير إلى أن المكملات مع NMN قد تحسن بشكل كبير من العمر البيولوجي للشخص، والعمر الذي يعمل فيه الجسم كما ينعكس في قياس المؤشرات الحيوية المختلفة.

‌‌‌‌الجرعات والآثار الجانبية

بشكل عام، جرعة النيكوتيناميد أحادي نيوكليوتيد (NMN) قيد الدراسة هي 250 إلى 500 مجم يوميًا، بينما يتم إعطاء نيكوتيناميد ريبوسيد (NR) بجرعة 1000 مجم يوميًا. وقد ثبت أن مستويات الجرعات هذه جيدة التحمل وبدون آثار جانبية أو تفاعل دوائي.^16،22

المراجع:

1. Covarrubias AJ, Perrone R, Grozio A, Verdin E. NAD+ metabolism and its roles in cellular processes during ageing. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021 Feb;22(2):119-141.
2. Gilmour BC, Gudmundsrud R, Frank J, et al. Targeting NAD+ in translational research to relieve diseases and conditions of metabolic stress and ageing. Mech Ageing Dev. 2020 Mar;186:111208
3. Hong W, Mo F, Zhang Z, Huang M, Wei X. Nicotinamide Mononucleotide: A Promising Molecule for Therapy of Diverse Diseases by Targeting NAD+ Metabolism. Front Cell Dev Biol. 2020 Apr 28;8:246.
4. Mehmel M, Jovanović N, Spitz U. Nicotinamide Riboside-The Current State of Research and Therapeutic Uses. Nutrients. 2020 May 31;12(6):1616. 
5. Bonkowski MS, Sinclair DA. Slowing ageing by design: the rise of NAD+ and sirtuin-activating compounds. Nat Rev Mol Cell Biol. 2016 Nov;17(11):679-690. 
6. Chini CCS, Peclat TR, Warner GM, et al. CD38 ecto-enzyme in immune cells is induced during aging and regulates NAD+ and NMN levels. Nat Metab. 2020 Nov;2(11):1284-1304.
7. Camacho-Pereira J, Tarragó MG, Chini CCS, et al. CD38 Dictates Age-Related NAD Decline and Mitochondrial Dysfunction through an SIRT3-Dependent Mechanism. Cell Metab. 2016;23(6):1127-1139. 
8. Ruan Q, Ruan J, Zhang W, Qian F, Yu Z. Targeting NAD+ degradation: The therapeutic potential of flavonoids for Alzheimer's disease and cognitive frailty. Pharmacol Res. 2018 Feb;128:345-358.
9. Kellenberger E, Kuhn I, Schuber F, Muller-Steffner H. Flavonoids as inhibitors of human CD38. Bioorg Med Chem Lett. 2011 Jul 1;21(13):3939-42.
10. Farkhondeh T, Folgado SL, Pourbagher-Shahri AM, Ashrafizadeh M, Samarghandian S. The therapeutic effect of resveratrol: Focusing on the Nrf2 signaling pathway. Biomed Pharmacother. 2020 Jul;127:110234. 
11. Truong VL, Jun M, Jeong WS. Role of resveratrol in regulation of cellular defense systems against oxidative stress. Biofactors. 2018 Jan;44(1):36-49.
12. Koushki M, Dashatan NA, Meshkani R. Effect of Resveratrol Supplementation on Inflammatory Markers: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Clin Ther. 2018 Jul;40(7):1180-1192.e5.
13. Marx W, Kelly JT, Marshall S, et al. Effect of resveratrol supplementation on cognitive performance and mood in adults: a systematic literature review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutr Rev. 2018 Jun 1;76(6):432-443. 
14. Shade C. The Science Behind NMN-A Stable, Reliable NAD+Activator and Anti-Aging Molecule. Integr Med (Encinitas). 2020;19(1):12-14
15. Airhart SE, Shireman LM, Risler LJ, et al. An open-label, non-randomized study of the pharmacokinetics of the nutritional supplement nicotinamide riboside (NR) and its effects on blood NAD+ levels in healthy volunteers. PLoS One. 2017 Dec 6;12(12):e0186459. 
16. Irie J, Inagaki E, Fujita M, et al. Effect of oral administration of nicotinamide mononucleotide on clinical parameters and nicotinamide metabolite levels in healthy Japanese men. Endocr J. 2020 Feb 28;67(2):153-160.
17. Avalos JL, Bever KM, Wolberger C. Mechanism of sirtuin inhibition by nicotinamide: altering the NAD(+) cosubstrate specificity of a Sir2 enzyme. Mol Cell. 2005 Mar 18;17(6):855-68.
18. Guan X, Lin P, Knoll E, Chakrabarti R. Mechanism of inhibition of the human sirtuin enzyme SIRT3 by nicotinamide: computational and experimental studies. PLoS One. 2014 Sep 15;9(9):e107729.
19. Mills KF, Yoshida S, Stein LR, et al. Long-Term Administration of Nicotinamide Mononucleotide Mitigates Age-Associated Physiological Decline in Mice. Cell Metab. 2016;24(6):795-806. 
20. Yao Z, Yang W, Gao Z, Jia P. Nicotinamide mononucleotide inhibits JNK activation to reverse Alzheimer disease. Neurosci Lett. 2017 Apr 24;647:133-140.
21. Xie X, Gao Y, Zeng M, et al. Nicotinamide ribose ameliorates cognitive impairment of aged and Alzheimer’s disease model mice. Metab. Brain Dis. 2019;34:353–366.
22. Martens CR, Denman BA, Mazzo MR. Chronic nicotinamide riboside supplementation is well-tolerated and elevates NAD+ in healthy middle-aged and older adults. Nat Commun. 2018 Mar 29;9(1):1286.